骨髓瘤移植后维持治疗怎么选？ASH最新研究给出答案，南京屈晓燕主任深度解读

达雷妥尤单抗联合来那度胺使深度缓解率提升2.5倍以上——江苏省人民医院屈晓燕主任:持续MRD阴性比单次转阴更重要

对于多发性骨髓瘤患者而言,自体干细胞移植(ASCT)从来不是终点,而是长跑的中途补给站。移植之后那几年漫长的维持治疗,决定了疾病会在什么时候再次抬头。

2025年12月6日至9日,第67届美国血液学年会(ASH)在美国奥兰多召开。会上公布的一项AURIGA研究MRD动态分析结果,为"维持治疗如何选"这个老问题提供了新的量化答案:在来那度胺基础上加用皮下注射达雷妥尤单抗(D-R方案),可使移植后微小残留病(MRD)转阴率提高2.5倍以上,持续MRD阴性率提高近10倍。

第一时间对这项研究进行深度解读的,是南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)血液科屈晓燕主任医师。她指出,这组数据"为在ASCT后MRD阳性患者中升级维持治疗策略提供了强有力的数据支持",并推动MRD从"静态"标志物向"动态"管理工具演变。

一个被长期忽视的人群:移植后仍然MRD阳性

新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者接受ASCT后,标准维持方案是单药来那度胺。问题在于,相当一部分患者移植后依然MRD阳性——他们的疾病被压到了很低的水平,却没有被真正清空。

AURIGA研究(NCT03901963)正是聚焦于这一群体:入组患者年龄18至79岁,接受至少4个周期不含抗CD38药物的诱导治疗并完成ASCT后,至少达到非常好的部分缓解(VGPR),同时MRD阳性(10⁻⁵,NGS检测),并在移植后6个月内入组。

研究共随机分组200例患者,D-R组99例,R组101例,两组基线特征均衡。患者按细胞遗传学风险分层,1:1随机接受最长36个周期(28天为一周期)的来那度胺维持治疗,联合或不联合皮下注射达雷妥尤单抗,直至疾病进展、出现不可耐受毒性或退出研究。研究在维持治疗开始后第12、18、24和36个月通过NGS评估MRD,主要终点为维持治疗开始后12个月时的MRD转阴率(10⁻⁵)。

中位随访40.3个月后,结果呈现出清晰的差距。

在10⁻⁵水平的12个月转阴率上,D-R组接近R组的2.6倍,且在第18个月、第24个月观察到相似趋势。

真正的分水岭:不是"转阴",而是"阴性有多深、能维持多久"

如果只把MRD当作一个"阴性/阳性"的二元答案,这项研究最有价值的发现就会被漏掉。

数据显示,在10⁻⁵和10⁻⁶水平达到MRD转阴的患者中,D-R组相较R组呈现出疾病进展或死亡风险降低的趋势(10⁻⁵水平:6/60 vs 4/30,HR 0.69;10⁻⁶水平:1/36 vs 3/14,HR 0.23)。但在仅达到10⁻⁵水平而未达到10⁻⁶水平转阴的患者,以及仍为MRD阳性的患者中,这一风险降低趋势并未出现。

"转阴"本身不够,"转得更深"才有意义。

复发数据进一步印证了这一点。初始达到10⁻⁵和10⁻⁶水平MRD阴性后,D-R组分别有26.7%(16/60)和16.7%(6/36)的患者出现MRD阳性复发,R组则为30.0%(9/30)和38.5%(5/13),且这些复发均发生在疾病进展或后续治疗之前。而在仅达到10⁻⁵水平转阴的患者中,MRD阳性复发比例明显更高——D-R组54.2%(13/24),R组41.2%(7/17)。

持续阴性的价值则更为直观:在达到持续≥12个月MRD阴性(10⁻⁵)的患者中,D-R组无一人发生PFS事件(0/29),而R组有25%(2/8)发生PFS事件。

研究还捕捉到一类"功能性高危"患者。在经历MRD阳性复发(10⁻⁵)后,D-R组31.3%(5/16)观察到疾病进展,R组11.1%(1/9)。这5例D-R组进展患者中,按IMS标准有3例诊断时即为细胞遗传学高危,4例在7个月内出现MRD复发。D-R组从MRD阳性复发到疾病进展或死亡的中位时间为15.9个月(范围5.6–19.2个月),R组为13.1个月。

一个值得注意的差异:为什么AURIGA的复发率高于PERSEUS

研究者在结论中提出了一个耐人寻味的观察:AURIGA研究中观察到的MRD阳性复发率高于PERSEUS研究,原因可能在于AURIGA研究的诱导治疗阶段未使用抗CD38药物。

这意味着,诱导阶段的"欠账",未必能靠维持阶段完全补回。 维持治疗的强化可以显著改善缓解深度与持续性,但患者的整体治疗链条——从诱导、移植到维持——需要作为一个整体来设计。

专家解读:MRD正从"检查结果"变成"管理工具"

屈晓燕主任医师认为,该研究的设计契合当前骨髓瘤治疗以"深度缓解"作为替代终点的趋势:以MRD转阴率(10⁻⁵)为主要终点,同时深入分析10⁻⁶水平的更深缓解与持续阴性率,系统阐述了MRD动力学与临床预后之间的复杂关系。

她指出,研究结果支持将D-R方案作为符合条件患者的标准维持治疗选择,同时强调了将MRD深度和持续性纳入临床决策与未来研究设计的必要性。

对临床实践而言,这项研究传递的信息可以概括为三点:

l 对移植后MRD阳性的患者,维持治疗"加码"有据可依。 D-R方案在转阴率、转阴深度、持续阴性率三个维度上全面优于单药来那度胺。

l 单次MRD阴性不宜作为疗效判断的终点。 与单时间点的MRD阴性结果相比,持续MRD阴性可能是预测MRD阳性复发更好的指标,也更能反映治疗的持续疗效。

l MRD监测的频次与深度需要重新审视。 若只做10⁻⁵水平检测、只做单点评估,可能会把一部分仍处于"功能性高危"状态的患者误判为低风险。

专家介绍:深耕浆细胞疾病二十余年的骨髓瘤亚专科专家

屈晓燕,医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师,任职于南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)血液科——国家临床重点专科,具备MICM综合诊断、二代测序(NGS)、自体造血干细胞移植及CAR-T细胞治疗等完整诊疗体系。

她的临床与科研方向高度聚焦于浆细胞疾病这一细分领域,尤其擅长多发性骨髓瘤、淀粉样变、POEMS综合征、华氏巨球蛋白血症等疾病的精确诊断、预后分层及个体化治疗,博士阶段研究方向即为多发性骨髓瘤的危险分层、基因调控与靶向治疗。

在南京乃至江苏的骨髓瘤诊疗领域,屈晓燕主任的亚专科优势体现在几个方面:

· 较早牵头骨髓瘤多学科联合诊疗(MDT)。 多发性骨髓瘤误诊率长期居高不下,症状累及骨骼、肾脏、血液多个系统。她在江苏省人民医院较早牵头开展骨髓瘤MDT,联合肾脏科、骨科等科室共同诊疗,从源头提升疑难病例的识别率。

· 全流程、慢病化的管理视野。 从适合移植患者的诱导—移植—巩固—维持,到不适合移植患者的长期用药管理,再到复发后的单抗、双抗、CAR-T等挽救治疗,她强调在指南指导下规范施治、全程管理——这与本次AURIGA研究"动态监测MRD、全程管理"的理念一脉相承。

· 学术任职覆盖国家与省级平台。 现任中华医学会血液学分会罕见病学组成员、CSCO骨髓瘤专家委员会青年学组委员、江苏省浆细胞疾病协作组副组长、南京医学会血液病专科分会青年委员会副主任委员等职务,长期站在骨髓瘤诊疗前沿,多次参与ASH等国际会议前沿进展的解读与患教科普。

· 科研实力扎实。 主持国家自然科学基金两项及多项省市级课题,研究成果获江苏省科学技术奖三等奖等多项奖励,入选江苏省"333工程"第三层次培养对象、南京医科大学优秀中青年学科带头人。

正如她在解读中反复强调的:多发性骨髓瘤已不再是"不治之症",而是一场需要医患共同坚持的"慢病长跑"。选对亚专科、坚持规范全程管理、动态监测MRD,是患者赢得长期高质量生存的关键。

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