中国双免方案创下结肠癌新辅助治疗新纪录

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的第二原因。约有15%的结直肠癌患者存在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR),该类肿瘤因其高突变负荷,产生大量新抗原,使得肿瘤微环境对免疫治疗更为敏感。既往针对局部晚期(Ⅱ-Ⅲ期)MSI-H/dMMR患者的治疗,尽管手术是核心治疗手段,但高危患者(如T4或N2)术后复发风险较高,而传统新辅助化疗对dMMR肿瘤疗效有限。近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)在转移性MSI-H/dMMR结直肠癌中展现出疗效,推动了其在局限性肿瘤新辅助治疗中的探索。然而,ICIs在新辅助治疗中的价值,尤其是双免疫联合方案能否较单药带来更好的获益,目前相关数据较为有限。

因此,2025年10月1日,中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队领衔的一项1b期临床研究(NCT05890742)发表题为“Neoadjuvant treatment of IBI310 plus sintilimab in locally advanced MSI-H/dMMR colon cancer: A randomized phase 1b study”的研究成果,并成功发表于国际顶级期刊Cancer Cell。研究采用前瞻性随机对照设计,系统评估了信达生物伊匹木单抗N01(IBI310)联合信迪利单抗对比PD-1单药,在局部进展期微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)结肠癌新辅助治疗中的疗效与安全性。首次以高水平的循证证据验证中国双免方案可显著提高病理完全缓解率(pCR)达78.4%,在中位随访21.4个月内无患者复发,为优化该类患者的新辅助治疗模式提供了支持。

研究概要

尽管新辅助免疫疗法在局部晚期微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型(MSI-H/dMMR)结肠癌中显示出疗效,但双重免疫检查点抑制相较于单一抗PD-1疗法能否提供额外获益仍不明确。这项随机1b期试验(NCT05890742)评估了IBI310(抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4[CTLA-4]抗体)联合信迪利单抗(n=52)对比信迪利单抗单药(n=49)的新辅助治疗方案。两组分别有51例和45例患者接受手术。主要终点病理完全缓解(pCR)率在改良意向治疗(mITT)人群中显示联合组显著高于单药组(78.4%对比46.7%,p=0.0015),在意向治疗(ITT)人群中结果一致(76.9%对比42.9%)。两组安全性特征相似且可控。中位随访21.4个月后,所有患者均未出现疾病复发。两组各出现1例死亡,分别归因于术后并发症和不良事件。这些研究结果证实了IBI310联合信迪利单抗相较于信迪利单抗单药在局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗中具有附加获益。

研究亮点

(1)新辅助治疗IBI310联合信迪利单抗可提高MSI-H/dMMR结肠癌的病理完全缓解率;(2)在林奇综合征亚组中,两组的病理完全缓解率均持续较高;

(3)在无林奇综合征突变的患者中,联合治疗组显示出更高的病理完全缓解率;

(4)两组安全性特征相当且可控。

研究内容

1、入组要求及治疗方案

自2023年5月26日至2025年6月17日,研究共在27个中心筛查114例患者,其中101例符合条件的患者完成入组随机化。52例患者分配至联合治疗组(联合组:新辅助IBI310联合信迪利单抗),49例分配至单药治疗组(单药组:新辅助信迪利单抗)。在意向治疗(ITT,所有入组随机化患者)人群中,两组患者的新辅助治疗暴露情况具有可比性。联合组(n=52)所有患者均完成两个周期新辅助治疗。单药组(n=49)所有患者至少接受一个周期新辅助治疗,其中47例(95.9%)完成两个周期。联合组52例患者中51例(98.1%)、单药组49例患者中45例(91.8%)接受手术治疗,该人群定义为改良意向治疗(mITT)人群。联合组1例(1.9%)患者因个人拒绝未手术,单药组4例(8.2%)患者未手术(其中1例因不良事件[免疫性心肌炎,5级]、3例因个人拒绝)。从首次接受新辅助治疗至手术的中位时间在联合组为49天(范围:37-69天),单药组为44天(范围:35-82天)。联合组2例(3.8%)患者因不良事件导致手术延迟(1例2级甲状腺功能减退延迟2天,1例1级甲状腺炎延迟13天),单药组1例(2.0%)患者根据研究者决策延迟26天。术后发现同一中心2例患者(联合组与单药组各1例)基线时为错配修复缺陷(dMMR),但术后评估为错配修复完整(pMMR)。对其基线肿瘤样本复检亦提示pMMR,因此判定为重大方案偏离。这两例患者被排除在符合方案(PP)人群之外,故PP人群最终包含联合组50例、单药组44例患者。

病理完全缓解率达78.4%,中国双免方案创造新纪录

在改良意向治疗(mITT)人群中(共96例,指101例患者中至少接受一个周期新辅助治疗并接受手术的患者),联合组51例患者中有40例、单药组45例患者中有21例达到病理完全缓解(pCR)。两组pCR率分别为78.4%(95%置信区间[CI]:64.7–88.7)和46.7%(95% CI:31.7–62.1),组间差异为28.3%(95% CI:10.8–45.7,p = 0.0015)。根据预设统计假设,新辅助IBI310联合信迪利单抗较单用信迪利单抗提高了pCR率。在mITT人群中,联合组94.1%的患者和单药组73.3%的患者残留活肿瘤细胞(RVT)≤10%(即达到主要病理缓解[MPR])。在意向治疗(ITT)、改良意向治疗(mITT)和符合方案(PP)人群中均观察到一致的pCR结果。在ITT人群(n = 101)中,联合组pCR率为76.9%(95% CI:63.2–87.5),单药组为42.9%(95% CI:28.8–57.8),组间差异为28.3%(95% CI:10.8–45.7)。排除2例发生重大方案偏离的错配修复完整(pMMR)患者(每组各1例,联合组患者RVT为80%、单药组患者RVT为70%,均未达到pCR)后,在PP人群(n = 94,表S2)中亦观察到一致结果:联合组pCR率为80.0%(95% CI:66.3–90.0),单药组为47.7%(95% CI:32.5–63.3)(组间差异:29.8%,95% CI:12.5–47.1)。

在改良意向治疗(mITT)人群中,针对年龄、体重、ECOG体能状态评分及基线风险进行的亚组分析显示,新辅助IBI310联合信迪利单抗治疗的病理完全缓解(pCR)率在大多数亚组中均呈现一致提升。在林奇综合征非临床意义突变患者中(n=66),联合组pCR率为80.0%,单药组为35.5%(组间差异:36.7%,95%置信区间[CI]:16.7–56.7)。在林奇综合征致病性或疑似致病性突变患者中(n=30),两组pCR率相当:联合组为75.0%(95% CI:47.6–92.7),单药组为71.4%(95% CI:41.9–91.6)(p > 0.05)。在N0亚组患者(n=20,联合组72.2% vs 单药组66.7%)以及IIB期疾病亚组患者(n=17,联合组66.7% vs 单药组62.5%)中,也观察到相似的pCR率。两组所有患者均实现R0切除(mITT)。根据术后病理评估,联合组有2例(3.9%)、单药组有7例(15.6%)患者为pN+分期。术后,联合组19例(37.3%)患者和单药组20例(44.4%)患者根据研究者决定接受了辅助治疗,其中最常见的选择为PD-1抑制剂。

总之,改良意向治疗人群(mITT)中,双免疫方案组病理完全缓解率(pCR)率高达78.4%,高于单药组的46.7%,组间差异为28.3%(95% CI: 10.8-45.7, p=0.0015)。意向治疗人群(ITT)和符合方案人群(PP)亦得出一致结果,分别为76.9%和80%,均支持联合用药显著提高pCR。与既往研究中ICIs单药新辅助治疗的pCR率59%–65%及双免疫联合治疗的pCR率60%–68%相比,均实现提升,刷新历史记录,为结肠癌新辅助免疫治疗领域带来全新进展。

安全性评估

治疗期间出现的不良事件在联合组发生于49例(94.2%)患者,单药组发生于43例(87.8%)患者;其中≥3级不良事件在联合组和单药组分别有16例(30.8%)和9例(18.4%)患者发生。治疗相关不良事件在联合组发生于37例(71.2%)患者,单药组发生于24例(49.0%)患者;而≥3级治疗相关不良事件在联合组仅2例(3.8%),单药组5例(10.2%)患者发生。联合组有2例患者因治疗相关不良事件导致手术延迟:一例因甲状腺功能减退(2级,延迟2天),另一例因甲状腺炎(1级,延迟13天);单药组无患者因治疗相关不良事件导致手术延迟。联合组未观察到因治疗相关不良事件取消手术的情况,单药组有1例患者因免疫介导性心肌炎(5级)取消手术。

联合组最常见的前三位治疗期间出现的不良事件为贫血(16例,30.8%,其中≥3级事件2例占3.8%)、丙氨酸氨基转移酶升高(12例,23.1%,均为1–2级)和低白蛋白血症(12例,23.1%,均为1–2级)。单药组最常见的前三位治疗期间出现的不良事件包括贫血(16例,32.7%,其中≥3级事件1例占2.0%)、腹痛(10例,20.4%,均为1–2级)和咳嗽(9例,18.4%,均为1–2级)。

免疫相关不良事件在联合组发生于25例(48.1%)患者,单药组发生于19例(38.8%)患者。≥3级免疫相关不良事件在联合组有2例(3.8%)患者发生,包括免疫介导性心肌炎和肠炎;单药组有4例患者发生,包括免疫介导性心肌炎、皮疹、甲状腺功能减退和丙氨酸氨基转移酶升高。

总之,联合组治疗相关不良事件发生率更高(71.2% vs 49.0%),但≥3级严重TRAEs发生率较低(3.8% vs 10.2%)。则说明,中国双免方案无新增风险。

手术阶段两组安全性特征总结

联合组有36例(69.2%)患者、单药组有34例(69.4%)患者在手术阶段出现治疗期间不良事件。联合组与单药组在手术阶段最常见的不良事件类型相似,包括贫血(分别为21.2%和30.6%)、低白蛋白血症(15.4%和14.3%)、腹痛(13.5%和16.3%)以及咳嗽(13.5%和14.3%)。手术阶段≥3级不良事件在两组分别发生于10例(19.2%)和6例(12.2%)患者。手术期间未观察到导致 死亡的不良事件。

仅供医学专业人士阅读参考