Nature Cancer：昼夜节律调控肿瘤干细胞与肿瘤微环境促进癌症转移

近日，上海中医药大学中西医结合学院国海东教授团队在国际著名期刊Nature子刊Nature Cancer发表Perspective，题为‘Circadian regulation of cancer stem cells and the tumor microenvironment during metastasis’。文章系统回顾了生物钟是如何在肿瘤转移的不同阶段通过干预肿瘤干细胞及其周围的肿瘤微环境调控肿瘤转移的。通过干预昼夜节律靶点消除肿瘤驻留干细胞，抑制肿瘤转移，增强免疫治疗反应可能是未来研究的热点。

虽然内部或外部昼夜节律紊乱与肿瘤转移的趋势高度相关，但其潜在的分子机制仍不清楚。通过分析肿瘤干细胞与肿瘤微环境的交互作用，团队发现在肿瘤转移的初始阶段，时钟基因(如BMAL1，PER2和CLOCK)可以通过调节TGFβ的转录因子抑制上皮—间充质转化;同时，慢性节律紊乱通过激活肿瘤成纤维细胞，从而增加了肿瘤中肿瘤干细胞的比例，促进肿瘤从始发部位播散。在肿瘤进入血液循环传播后，肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤干细胞进一步播散。在转移预环境中，BMAL1可促进RAB27A的转录，以驱动结直肠癌转移。在肿瘤转移的远端部位，昼夜节律基因可以显著影响细胞周期G0-G1和G1-S期的转变，以调节肿瘤细胞增殖。目前，该领域还存在很多争议，未来结合基因编辑小鼠和先进技术的研究(如基于荧光的体内流式细胞术，时间单细胞质谱等)可以进一步明确昼夜节律在不同肿瘤类型中的作用。阐明关于肿瘤干细胞—肿瘤微环境共生关系在不同肿瘤中的异同点以及不同的生物钟基因，对肿瘤治疗的个体化用药至关重要。

上海中医药大学中西医结合研究院2020级博士研究生王瑜为本文第一作者，国海东教授、薛月珍教授、Nick Barker为本文共同通讯作者，新加坡Agency for Science, Technology and Research (A*STAR)研究所、上海中医药大学附属曙光医院、上海中医药大学中西医结合学院、新加坡Duke–NUS医学院以及浙江大学第四医学院为论文单位。研究工作得到新加坡卫生部国家医学研究委员会基金(Singapore Ministry of Health’s National Medical Research Council)以及上海市优秀学术带头人基金资助。

来源 网易